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《自然》重磅:靶向药“无心犯大错”!哈佛团队揭示肺癌靶向药介导部分癌细胞基因加速突变的关键机制

发布时间: 2023-07-08 11:59:12 来源:个人图书馆-子孙满堂康复师

来源:奇点糕 2023-07-07 13:15

研究者们发现,各种治疗NSCLC时常用的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)类靶向药,会诱导DTPs高表达APOBEC3A,而它会促进癌细胞的DNA双链断裂增多,使癌细胞基因组更不稳定,更可能“进化出”耐药突

治疗耐药,无疑是当前癌症靶向治疗面对的最棘手难题,特别是在对抗晚期癌症时,从医生到患者可能都认为,由于耐药必然会发生,靶向药物只能延缓病情进展,不能真正治愈疾病。

阐明耐药机制、探索干预策略,意义有多重要也不言自明了。今天登上《自然》的一篇最新研究,就揭示了非小细胞肺癌(NSCLC)的一种全新获得性耐药机制:哈佛大学麻省总医院研究团队发现,少数耐药持久性癌细胞(Drug-tolerant Persisters, DTPs)中的胞苷脱氨酶APOBEC3A,可能是导致靶向治疗耐药的关键!


【资料图】

研究者们发现,各种治疗NSCLC时常用的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)类靶向药,会诱导DTPs高表达APOBEC3A,而它会促进癌细胞的DNA双链断裂增多,使癌细胞基因组更不稳定,更可能“进化出”耐药突变或其它耐药机制,因此抑制APOBEC3A有望延缓靶向治疗耐药发生,是值得探索的重要方向[1]。

论文首页截图

近一年前Broad研究所团队同样发表在《自然》上的研究成果,曾揭示APOBEC3家族酶介导的基因突变,与癌症发生发展关系密切[2],而此次哈佛团队开展的研究,则是源自一例真实的临床案例,以及对TKIs耐药机制的不断探索。

这例患者(代号MGH086)为ALK融合阳性晚期NSCLC,一线接受克唑替尼治疗后出现继发性ALK-E1210K耐药突变,遂改用第二代ALK-TKI布格替尼治疗,但此后多个耐药突变不同的亚克隆接连出现,全外显子组测序显示,新耐药突变大多为C→T或C→G单碱基替换,而它们与APOBEC3家族酶高度相关。

MGH086患者治疗及耐药突变出现过程

在另一例对EGFR-TKI耐药(出现EGFR-T790M/C797S复合耐药突变)的NSCLC患者中,研究者们也在多个转移灶检出APOBEC介导的基因突变信号,且类似情况还有多例。对实验室中TKIs耐药肺癌细胞系的分析,也提示由APOBEC介导的基因突变逐渐积累,是产生DTPs的关键。

而且从耐药亚克隆的进化轨迹来看,由APOBEC介导的基因突变更多见于靶向治疗后出现的耐药亚克隆,治疗后新增突变数也更多,但治疗前已存在的、由APOBEC介导的基因突变对克隆选择影响并不大;值得一提的是,与APOBEC介导的基因突变同时存在的,还有大量的基因“结构变异”(SVs)。

APOBEC突变在靶向治疗过程中的“进化轨迹”

APOBEC3家族共有11种酶,其中APOBEC3A促突变能力最强,也是研究的重点。实验显示,第一代EGFR-TKI吉非替尼治疗,可快速诱导DTPs中的APOBEC3A转录上调,且能够维持至治疗开始后14天,而其它APOBEC家族酶均无此现象。

对第三代EGFR-TKI奥希替尼、第三代ALK-TKI洛拉替尼、MEK抑制剂曲美替尼以及KRAS G12C抑制剂的实验结果均相似,即多种现有NSCLC靶向药在抑制驱动基因突变的同时,能且仅能诱导APOBEC3A的高表达,并使癌细胞内逐渐积累由APOBEC介导的基因突变,而NF-κB1的激活在此过程中起到了一定的作用。

多种现有NSCLC靶向药可诱导APOBEC3A的高表达

敲除APOBEC3A后,TKIs诱导DTPs中由APOBEC介导基因突变,以及诱导染色体易位、倒位、大片段缺失等结构变异的能力就明显下降。针对结构变异问题,研究者们专门通过实验确证,TKI诱导APOBEC3A高表达还会增加DNA双链断裂的发生率,使DTPs的基因组更为不稳定,更有可能加速进化出新的耐药机制。

APOBEC3A可诱导DTPs的基因组不稳定性

虽然乍一听起来,DNA双链断裂和基因组不稳定性对DTPs是一把“双刃剑”,既会增加耐药突变的发生率,也可能影响DTPs的存活,但进一步实验显示,TKIs诱导APOBEC3A高表达,导致的基因组不稳定性,反而使DTPs在生存竞争中更有优势,存活时间较其它DTPs克隆更久,并最终占据霸主地位。

APOBEC3A高表达导致的基因组不稳定性能助力DTPs存活

最后,研究者们又对麻省总医院收治的24例NSCLC患者开展基因测序,评估这些经多轮TKIs治疗,已耐药患者中由APOBEC介导的基因突变发生率:与靶向治疗前相比,17例(71%)患者的APOBEC介导基因突变占比超过20%,远多于治疗前的2例,而且靶向治疗时间越长,积累的基因突变就越多。

真实世界中TKIs耐药患者由APOBEC介导的基因突变发生率

研究者们指出,虽然APOBEC3A并不会直接介导现有TKIs的耐药突变,如文中提到的ALK-E1210K突变、EGFR-T790M/C797S突变发生,但它诱导基因组不稳定性的能力很有可能加速DTPs“修炼”出各种耐药机制,因此靶向APOBEC3A乃至整个APOBEC家族酶,至少在NSCLC靶向治疗中势在必行。

参考文献:

[1]Isozaki H, Sakhtemani R, Abbasi A, et al. Therapy-induced APOBEC3A drives evolution of persistent cancer cells[J]. Nature, 2023.

[2]Petljak M, Dananberg A, Chu K, et al. Mechanisms of APOBEC3 mutagenesis in human cancer cells[J]. Nature, 2022, 607(7920): 799-807.

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